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       闊別近十載，2021年胃癌治療終于迎來變革——8月底，納武利尤單抗聯(lián)合化療獲批用于一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、胃食管連接部癌和食管腺癌患者，成為中國首個(gè)且目前唯一獲批用于晚期胃癌一線治療的免疫組合療法，且不受PD-L1表達(dá)水平限制。在全人群范圍中，這是化療時(shí)代后胃癌一線治療唯一的突破。

同樣在經(jīng)歷治療變革的還有食管癌領(lǐng)域，CheckMate -649/648/577三項(xiàng)研究聯(lián)合可謂“包圓”了食管領(lǐng)域鱗癌與腺癌的前線治療，未來食管癌一線與輔助治療不僅有望獲得更佳生存，還具備更多手段。

納武利尤單抗一線治療胃癌適應(yīng)證的獲批對(duì)中國胃癌治療具有怎樣的意義?榮獲2021CSCO優(yōu)秀論文獎(jiǎng)的CheckMate -649研究有何特色?胃癌之外，中國高發(fā)的上消化道癌癥有哪些最新研究進(jìn)展?恰逢ESMO與CSCO年會(huì)剛過，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師張小田教授受邀就上消化道領(lǐng)域CheckMate系列研究最新數(shù)據(jù)進(jìn)行深入闡述。

十年瓶頸，納武利尤單抗終破局

相比其他癌種創(chuàng)新治療的不斷突破，晚期胃癌可謂鮮有進(jìn)展。“胃癌的異質(zhì)性很強(qiáng)，臨床研究很難在全人群中做出生存期延長的結(jié)果。如果篩查出來相對(duì)有限人群，理論上獲益的可能性更大，但這會(huì)導(dǎo)致人群入組時(shí)間更長，研究設(shè)計(jì)更有挑戰(zhàn)性。”張小田教授解釋了胃癌一線治療常年來未取得突破的原因。

可喜的是，歷經(jīng)重重考驗(yàn)，免疫治療的成功接連打破了晚期胃癌治療“后線缺藥”與“一線瓶頸”雙重困境，為患者帶來了長期生存甚至治愈的希望。

“納武利尤單抗聯(lián)合化療在晚期胃癌一線治療全人群獲批適應(yīng)證，無論對(duì)于醫(yī)生、患者還是監(jiān)管部門而言，都是一個(gè)極具進(jìn)步意義的挑戰(zhàn)。”張小田教授指出，一方面，適應(yīng)癥覆蓋了全部一線治療的晚期胃癌人群，真實(shí)世界中全人群的應(yīng)用是否都能實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)中PD-L1CPS≥5患者更為顯著的生存獲益，是值得關(guān)注跟進(jìn)的問題;另一方面，免疫治療時(shí)代刷新了醫(yī)生對(duì)于腫瘤治療的認(rèn)識(shí)，視角從單個(gè)癌癥靶點(diǎn)、到腫瘤細(xì)胞表面與淋巴細(xì)胞表面，再到對(duì)患者營養(yǎng)狀況、免疫狀況、免疫功能等整體情況。通過這樣的轉(zhuǎn)變，醫(yī)生也能逐步學(xué)習(xí)，更深刻地理解免疫腫瘤治療的特點(diǎn)。

更重要的意義在于，免疫組合療法為晚期胃癌一線治療提供了非常有利的武器。在如今適應(yīng)癥獲批之后，未來才有可能納入醫(yī)保，受益更多患者。

解決亟需，中國亞組獲益更顯優(yōu)勢

“此次免疫聯(lián)合化療用于晚期胃癌一線全人群適應(yīng)證在國內(nèi)的獲批，立足于中國實(shí)踐。與美國FDA的批準(zhǔn)相對(duì)比，讓人更有信心的是中國亞組數(shù)據(jù)的確比全球數(shù)據(jù)更好，無論是全人群，還是CPS≥1或是CPS≥5。”張小田教授如是評(píng)價(jià)。

著眼獲批所基于的CheckMate-649研究的實(shí)驗(yàn)組(納武利尤單抗聯(lián)合化療組)結(jié)果：

全球所有隨機(jī)人群中位OS和PFS分別為13.8和7.7個(gè)月[1]。

中國亞組所有隨機(jī)人群數(shù)據(jù)顯示，中位OS為14.3個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低約39%，中位PFS則為8.3個(gè)月，復(fù)發(fā)與死亡風(fēng)險(xiǎn)降低約43%[2];其中PD-L1 CPS≥5患者的OS與PFS更可達(dá)15.5與8.5個(gè)月。

中國亞組中，納武利尤單抗聯(lián)合化療組的客觀緩解率(ORR)達(dá)到59%[2]，相比傳統(tǒng)化療時(shí)代35%-45%的ORR提高將近20個(gè)百分點(diǎn);同時(shí)緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)達(dá)12個(gè)月以上。“這表明晚期胃癌患者通過一線免疫治療能大概率獲得腫瘤退縮，而且可以獲得很長時(shí)間的疾病控制，同時(shí)在這一段時(shí)間內(nèi)患者的生活質(zhì)量也很好。”張小田教授補(bǔ)充分析。

安全性層面，CheckMate-649研究未觀察到新的安全性信號(hào)，且PD-L1CPS≥5部分患者的治療相關(guān)不良事件(TRAEs)發(fā)生率與全部患者相似。對(duì)于中國患者而言更為重要的信息在于，在中國亞組所有接受納武利尤單抗聯(lián)合化療治療的患者中，無人因治療相關(guān)不良反應(yīng)而死亡。

精巧設(shè)計(jì)，總生存期獲益全面覆蓋

CheckMate-649研究采用了巧妙的設(shè)計(jì)。研究中全人群OS雖然作為次要研究終點(diǎn)，但在研究初始時(shí)也被分配了α值，這樣每個(gè)終點(diǎn)實(shí)現(xiàn)的差異都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。得益于此，這一免疫療法組合在美國和中國獲批的一線治療適應(yīng)癥最終都覆蓋了全部晚期胃癌患者。

“中國和美國可以批準(zhǔn)全人群適應(yīng)證的基本前提是一致的：全人群OS獲益并不是在主要研究終點(diǎn)分配了全部α值后觀察到的伴隨事件，這是統(tǒng)計(jì)學(xué)原理中的合理性要求。“但張小田教授分析認(rèn)為：“給予全人群適應(yīng)癥，美國和中國的考量可能還有所不同，表現(xiàn)更好的中國亞組數(shù)據(jù)應(yīng)該也是中國監(jiān)管部門考慮的重點(diǎn)。”

“因?yàn)橹袊赴┑陌l(fā)病特點(diǎn)是發(fā)現(xiàn)晚、分期晚、確診的時(shí)候腫瘤負(fù)荷較大，體力狀況相對(duì)差，這類患者需要盡快降低腫瘤負(fù)荷。從該角度而言，針對(duì)整個(gè)中國臨床實(shí)踐情況，在全人群中推薦這樣一個(gè)療效比較強(qiáng)的治療，確實(shí)有其道理。”

多重突破，惠及上消化道更多治療

除了胃癌，近年來以納武利尤單抗為基礎(chǔ)的療法也連續(xù)在中國高發(fā)的食管癌研究中取得突破。如CheckMate-648研究顯示，納武利尤單抗+化療、納武利尤單抗+伊匹木單抗一線治療晚期食管鱗癌，對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)化療均可取得顯著OS獲益，且無論患者PD-L1表達(dá)水平(具體研究數(shù)據(jù)可參考2021年ASCO年會(huì)報(bào)告LBA研究CheckMate-648)。“中國的食管癌跟全球食管癌差別較大，以鱗癌居多，而CheckMate -648研究主要納入食管鱗癌患者，這對(duì)中國的食管鱗癌治療是非常重要的參考依據(jù)。”張小田教授表示。

基于CheckMate -649與CheckMate -648研究結(jié)果，納武利尤單抗成為首個(gè)且目前唯一被證實(shí)一線治療各種組織學(xué)分型(鱗癌、腺癌)與腫瘤部位(胃、食管、胃食管鏈接部)的上消化道腫瘤，均具有顯著OS獲益的PD-1/PD-L1抑制劑。

此外，CheckMate-577研究為食管癌患者的術(shù)后輔助治療提供了新思路。研究顯示，納武利尤單抗輔助治療經(jīng)新輔助同步放化療和手術(shù)切除的食管癌及胃食管連接部癌，對(duì)比安慰劑可使患者無病生存期(DFS)翻倍。基于CheckMate-577的結(jié)果，2021年5月，納武利尤單抗已獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)，成為全球首個(gè)用于食管癌輔助治療的免疫療法。

從晚期后線到晚期一線，再到圍手術(shù)期輔助治療，隨著更多研究數(shù)據(jù)的積累，以納武利尤單抗為基礎(chǔ)的免疫療法將惠及更多上消化道腫瘤患者。

為了幫助患者進(jìn)一步減輕壓力，從8月25日項(xiàng)目入組申請(qǐng)啟動(dòng)日起的三個(gè)月內(nèi)，前1000名首次購買O藥的新確診晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、胃食管連接部癌、食管腺癌一線治療患者(確診時(shí)間須在2021年8月1日之后)，可申請(qǐng)“胃來在沃”歐狄沃晚期胃癌一線治療患者福利項(xiàng)目，前1000名成功入組患者將獲得一次性2000元專屬福利券的補(bǔ)助。

具體方式可以關(guān)注公眾號(hào)“藥康付”，點(diǎn)擊底部左側(cè)菜單欄-“藥康付首頁”-“專屬福利”進(jìn)入“胃來在沃”項(xiàng)目主頁了解。

參考資料

[1]JanjigianYY,ShitaraK,MoehlerM, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophagealjunction, andoesophagealadenocarcinoma (CheckMate649): arandomised, open-label, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2021, 398(10294): 27-40.

[2]Shen, L. et. al. 2021, First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy in patients with advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma: CheckMate 649 Chinese subgroup analysis, AACR 2021, presentation number CT184, April 2021.

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