在當(dāng)今全球生物科技蓬勃發(fā)展的時代,延長人類壽命的研究始終是科學(xué)界的焦點(diǎn),也廣受公眾矚目。然而,近期一項(xiàng)深入研究發(fā)出警告:直接將線蟲、果蠅、老鼠等生物的延壽數(shù)據(jù)應(yīng)用于人類,極有可能產(chǎn)生嚴(yán)重誤導(dǎo)。這一結(jié)論為當(dāng)前熱鬧非凡的延壽研究帶來了全新的思考方向與嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。
一、生物延壽研究中的成果與局限
1.線蟲延壽研究成果
在線蟲的延壽研究中,科研人員通過對特定基因進(jìn)行操作取得了顯著成果。例如,對 daf - 2 基因進(jìn)行精確敲除或部分抑制時,線蟲的壽命可延長 100% - 200%。其原理在于,daf - 2 基因編碼的蛋白屬于胰島素 / 胰島素樣生長因子 - 1(IGF - 1)受體家族,該蛋白在細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)通路中起著調(diào)控線蟲生長、發(fā)育和衰老進(jìn)程的關(guān)鍵作用。此外,激活線蟲的 sir - 2.1 基因使其過表達(dá),也能使線蟲壽命延長約 20% - 30%。同時,AKG 補(bǔ)充劑對線蟲壽命的延長也有顯著效果。根據(jù) 2014 年發(fā)表在《Nature》、2020 年發(fā)表在《Cell》子刊以及 2021 年發(fā)表在《Aging》上的研究,AKG 可抑制 ATP 合成酶和 mTOR 信號通路,從而實(shí)現(xiàn)延長線蟲 50% 壽命的目標(biāo)。
2.果蠅延壽研究突破
果蠅在延壽研究中同樣占據(jù)重要地位。近期,由英國倫敦大學(xué)學(xué)院(UCL)和 Max Planck 衰老生物學(xué)研究所主導(dǎo)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),一種三聯(lián)藥物組合使果蠅壽命延長了 48%。該研究成果已發(fā)表于《美國國家科學(xué)院院刊(PNAS)》。在研究中,研究人員分別或聯(lián)合給果蠅使用鋰、曲美替尼和雷帕霉素,每種藥物單獨(dú)使用平均可延長壽命 11%,兩種藥物同時使用能延長約 30%,而三種藥物聯(lián)合使用時,果蠅壽命相比未接受治療的對照組大幅延長了 48%。此前,白藜蘆醇在果蠅實(shí)驗(yàn)中也呈現(xiàn)出類似的壽命延長趨勢,在合理的藥物濃度和處理周期下,果蠅壽命得到顯著提升。
圖片來源: PNAS
3.老鼠延壽研究進(jìn)展
老鼠作為與人類生理結(jié)構(gòu)更為相近的哺乳動物模型,在延壽研究中備受關(guān)注。熱量限制實(shí)驗(yàn)是其典型代表,實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,正常飲食組小鼠平均壽命約為 24 - 30 個月,輕度熱量限制組小鼠平均壽命延長至 30 - 36 個月,重度熱量限制組小鼠平均壽命可達(dá) 36 - 42 個月,壽命延長幅度分別為 20% - 50% 左右?;虔煼ㄔ诶鲜笱訅垩芯恐幸踩〉昧艘欢ǔ晒缍肆C富虔煼?,通過干預(yù)老鼠體內(nèi)端粒酶基因,在一定程度上延緩了細(xì)胞衰老進(jìn)程,進(jìn)而影響整體壽命。然而,盡管在低等生物和老鼠身上這些延壽策略看似成功,但向人類外推時卻困難重重。
圖注:部分衰老生物模型
二、跨物種延壽數(shù)據(jù)外推的不可靠因素
1.基因組與生理結(jié)構(gòu)差異
上海舒澤生物科技研究所的樓秀余教授指出,許多動物模型并不適用于研究人類衰老。以線蟲和果蠅為例,它們壽命的延長往往是通過延長發(fā)育階段實(shí)現(xiàn)的,這與人類通過延長生殖期后的階段增加壽命有著本質(zhì)區(qū)別。對于人類而言,延長生長發(fā)育期來延長壽命的模式并不現(xiàn)實(shí)。即使是與人類基因組相似度高達(dá) 98.8% 的黑猩猩,由于基因組中仍存在 1.2% 的差異,導(dǎo)致信息量存在巨大差別。在自然選擇等多種因素共同作用下,這些差異使人類成為獨(dú)特物種,其衰老機(jī)制和壽命調(diào)控方式與其他物種存在顯著不同。
圖注:靈長類動物生活史
2.壽命延長模式的本質(zhì)區(qū)別
人類生命發(fā)展歷程中,如學(xué)會走路、開口說話、進(jìn)入青春期以及絕經(jīng)等關(guān)鍵時間節(jié)點(diǎn),與 2000 年前相比大致相同。這表明盡管人類整體壽命有所延長,但生命節(jié)奏和階段并未發(fā)生根本性改變。得益于公共衛(wèi)生條件的改善和醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步,人類健康壽命與整體壽命之間的差距逐漸縮小,高壽人群不斷增多。這意味著人類延壽研究的重點(diǎn)不應(yīng)僅僅是單純延長壽命,更應(yīng)關(guān)注干預(yù)衰老過程,壓縮疾病與殘疾時間,提升衰老階段的生活質(zhì)量,實(shí)現(xiàn)人口生存曲線從高死亡率、短壽命的尖塔形向低死亡率、長壽命的矩形轉(zhuǎn)變。
圖注:人類生活史及人口生存曲線
三、生物模型研究的價值與未來方向
1.低等生物模型的啟示
盡管從線蟲、果蠅和老鼠等生物的延壽數(shù)據(jù)外推至人類存在不可靠性,但這些低等生物模型的研究并非毫無價值。它們?yōu)槲覀兘沂玖怂ダ蠙C(jī)制的一些基本原理和潛在干預(yù)靶點(diǎn),為深入研究人類衰老和延壽提供了重要線索和基礎(chǔ)。例如,通過對線蟲和果蠅的研究,我們發(fā)現(xiàn)了一些與衰老相關(guān)的基因和信號通路,這些發(fā)現(xiàn)為后續(xù)研究提供了重要的方向指引。
2.未來延壽研究的重點(diǎn)
未來的延壽研究應(yīng)更加注重物種特異性,深入探究人類衰老的獨(dú)特機(jī)制和規(guī)律。借助新興技術(shù)手段,如單細(xì)胞測序、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)、人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)等,全面解析人類衰老過程中的細(xì)胞和分子變化,精準(zhǔn)識別關(guān)鍵的衰老相關(guān)基因、信號通路和生物標(biāo)志物。在此基礎(chǔ)上,開展針對性的干預(yù)研究,開發(fā)更加安全、有效的延壽策略和方法,如個性化營養(yǎng)干預(yù)、精準(zhǔn)藥物治療、基因編輯技術(shù)的合理應(yīng)用以及生活方式的優(yōu)化等,以實(shí)現(xiàn)人類健康壽命的顯著延長。同時,跨物種比較研究仍具有重要意義,但應(yīng)摒棄簡單的數(shù)據(jù)外推思維,通過深入分析不同物種衰老機(jī)制的異同,挖掘具有普遍生物學(xué)意義的衰老調(diào)控節(jié)點(diǎn)和網(wǎng)絡(luò),為開發(fā)廣譜的抗衰老干預(yù)措施提供理論支持。
總之,在生物科技不斷進(jìn)步的過程中,我們必須以科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度對待延壽研究,充分認(rèn)識到跨物種數(shù)據(jù)外推的風(fēng)險,積極探索適合人類自身的延壽之路,為實(shí)現(xiàn)人類健康、充實(shí)的長壽生活而努力。
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